Destroy all Humans! is gebouwd rond een erg leuk en origineel concept: na talloze spelletjes waarin je als mens de wereld moet redden van allerhande slechteriken uit de verste uithoeken van ons universum, worden de rollen bij dit spel volledig omgedraaid. Zoals de titel van de game al zegt moet je de mensheid dit keer niet rédden, maar doodleuk vernietigen! En hoe gewelddadiger hoe beter. 
In Destroy all Humans! kruip je in de huid van een buitenaards wezen genaamd Crypto dat de opdracht gekregen heeft onze aarde binnen te vallen om DNA te verzamelen. De Furons, het ras waartoe Crypto behoort, hebben immers een acuut tekort aan DNA en jij moet dit verhelpen door op aarde DNA te verzamelen. Je doet dit door zoveel mogelijk mensen te vermoorden op de meest ondenkbare manieren die je je maar kan voorstellen. Wat dacht je bijvoorbeeld van het bekogelen van een paar wetenschappers met radio-actieve koeien? Eens ze dood zijn kan, je hun hoofden laten ontploffen, waardoor hun hersens eruit springen en jij het DNA kan overnemen. Je krijgt hiervoor de hulp van allerlei snufjes die steunen op buitenaardse technologie. Crypto beschikt niet alleen over enkele vreemde wapens zoals de Zap-O-Matic of de Anal Probe, maar hij is ook in het bezit van een heuse vliegende schotel. Je kan deze gebruiken om grotere afstanden af te leggen of om auto’s, boerderijen en zelfs drive-in bioscopen te vernietigen. Aan fantasie geen gebrek!
Schieten!
Natuurlijk zit er ook een structuur in het spel, hoewel die soms ver te zoeken is. De game is opgedeeld in een aantal werelden, waarin je steeds een aantal opeenvolgende missies moet voltooien. Hierbij krijg je de hulp van Pox, een vervaarlijk uitziende hoger begaafde alien. Hij staat je tijdens de missies bij met raad en daad en zorgt ervoor dat je na elke missie je wapens kan upgraden. Let wel op, want wanneer je weer eens een missie verpest, kan hij behoorlijk boos worden!
De gameplay is te vergelijken met die van de GTA games, hoewel het niveau daar een stuk hoger ligt en de werelden ontelbare keren uitgebreider zijn. Ook hier moet je geregeld politiemannen en andere slechteriken doden (hangt er natuurlijk van af hoe je het bekijkt), kan je naast de missies nog vrij rondlopen in de werelden om een centje (in dit geval DNA) bij te verdienen of om gebouwen en auto’s voor de lol te vernietigen.
Geen enkele plaats is veilig voor Crypto