In de Resident Evil serie staat horror centraal. Het was in de voorgaande delen altijd de bedoeling je een weg door de zombies te knallen en onderweg allerlei puzzels op te lossen. In het nieuwste deel van de serie moet je ook weer allerlei puzzels oplossen en er op los knallen. Alleen zijn het in Resident Evil 4 geen zombies die je moet afschieten, maar mensen die bij een mysterieuze sekte horen. 
Het verhaal van Resident Evil 4 is niet echt bijzonder. Je speelt met Leon S. Kennedy, de politieagent uit Resident evil 2 met zijn goddelijke blonde lokken, en je moet op zoek naar de dochter van de president van de Verenigde Staten. De dochter van de president, die Ashley heet, is gekidnapt en voor het laatst gesignaleerd in een gebied dat vooral bestaat uit bossen. Je wordt ergens midden in het bos gedropt vlakbij een dorpje waar je Ashley en haar gijzelnemers moet zoeken. Maar al snel blijkt dat deze gijzelnemers geen gewone mensen zijn. En dan begint het echte avontuur.
Constante spanning
De voorafgaande Resident Evil delen speelde zich voornamelijk binnen en in een stad af, maar in dit deel is dat dus anders. Eerst speel je in het bos en het dorpje, dan in een kasteel en het spel eindigt op een eiland. De sfeer in het spel is erg goed getroffen. Vooral in het dorpje en het bos is de omgeving erg mooi vormgegeven en is het spel constant spannend. Wanneer het nacht is en het regent in het bos ziet het er schitterend uit. De gangen in het kasteel zijn ook mooi, maar ogen na een tijdje toch een beetje kaal en eentonig. Wanneer je uit het kasteel bent, worden de omgevingen weer afwisselender. Dan krijg je het echte Resident Evil gevoel weer terug en speel je in constante spanning.